本文转载自知乎文章《新冠疫苗临床进展-8月》作者：二手的科学家，版权归作者所有，仅做分享使用！如有侵权，立即删除！

 AVT与您共同聚焦8月新冠疫苗临床进展，新冠疫情进入了8月，目前我们尚未看到全球疫情的全面缓解，截至目前全球疫情最严重的三个国jia确证病例加起来已经突破 1,000 万，死亡病例加起来突破 30 万；全球因新冠病毒感染相关死亡病例累计 70 多万。从去年12月底爆发至今，差不多也就7个月多，相当于每分钟就有 2 个人因新冠病毒感染死亡。我们不能说新冠疫苗是万neng药，可以终结这场灾难，但起码我们在努力以最快的方式去想要达成这样的目标。

 8月份，我们继续关注全球新冠疫苗开发临床进展：

 我们依旧按照四条技术路线（灭活疫苗/载体疫苗/重组蛋白疫苗/核酸疫苗）总结全球已进入临床阶段的候选新冠疫苗。

 从图中可以看出，除了重组蛋白步子较慢之外，目前其余三条技术路线均已迈入临床3期阶段。当然，进入3期并不代表成功，只不过开始了疫苗成功与否的zui后也是最重要的评估阶段。

 目前进入临床阶段的候选疫苗总共 28 个，中国自主研发或参与合作的总共 11 个，并且覆盖了所有的技术路线。进展最快的是灭活疫苗和病毒载体疫苗，重组蛋白疫苗进度也领先进入临床2期，但核酸疫苗明显落后于欧美厂商。因此，从疫苗研发速度来看，国内4条技术路线上保持了2~3条路线的领先。

 从参与的疫苗研发国jia来看，囊括了中、印、英、俄、美、比利时、法、澳、加、德、韩、日等，基本上涵盖了生物疫苗领域主要的先进国jia。

 在这里可能大家会对“印度”有所疑问。国内很多人，包括我以前，都片面地认为印度是一个比中国落后很多的国jia。但事实上，除去欧美，印度和中国是唯二的两个可以自主生产绝大部分计划免疫疫苗品种的国jia，真正能实现自给自足。并且，印度虽然疫苗厂商不如中国多，但其通过WHO-PQ（可简单理解为出口通行证）认证的疫苗品种超过20个，超过50%的疫苗产能用于出口至亚非拉地区；而中国能出口的疫苗品种只有印度的四分之一。这里面当然有很多复杂的历史原因，但我想说的是，我们在制药/疫苗这件事上，千万不可轻视印度，更不能自诩我国疫苗已经牛到不行不行了。

 想超越欧美，先超过印度再说。

 除开新冠疫苗的开发，我之前一直认为我们国jia的疫苗产业是落后的，落后欧美起码10年，这也是我一直坚信我们国jia疫苗产业将是在细胞治疗和单抗治疗之后的另一个行业爆发点从而没有选择出国深造的原因之一。为什么是10年：

 2019年，全球最畅销的疫苗品种前三甲分别是：13价肺炎结合疫苗、4/9价HPV疫苗、重组带状疱疹疫苗。

 辉瑞13价肺炎结合疫苗2009年在欧美获批，国内沃森生物2019年12月31日获批13价肺炎结合疫苗，晚了10年；而目前辉瑞20价肺炎结合疫苗已经进入三期临床；

 GSK二价宫颈癌疫苗在2009年美国批准上市，国内万泰生物2019年12月31日获批二价宫颈癌疫苗上市，晚了10年；

 默沙东九价宫颈癌疫苗2014年美国获批上市，国内目前还在临床试验阶段，估计最早能在2024年上市就不错了，晚了也是大约10年；

 GSK的重组带状疱疹疫苗Shingrix 2017年被美国FDA获批上市，2019年5月在中国有条件获批上市， 上市仅两年，全球销售额就稳坐前三。国内最快的重组带状疱疹疫苗仅仅是在上个月获批临床的怡道生物/中慧元通，离上市还不知道需要多少年，这还是在有“借鉴”的情况下。

 扯远了！！

 从进入临床3期的候选新冠疫苗来看：

 灭活疫苗领域中国一家独大，中国的国药中生和北京科兴中维生物双双进入临床3期，其中中生选择在阿联酋进行合作，预计招募15000人；而科兴则分别选择了巴西和印尼进行3期临床试验合作，其中将于下周启动的印尼3期临床试验预计只招募1620人。

 病毒载体领域，国内的康泰生物刚刚宣布和阿斯利康进行合作开发基于黑猩猩腺病毒载体的新冠疫苗，目前来看这款产品的效果还算可以，比康希诺的腺病毒载体疫苗稍微乐观一些。但由于其抗原也仅仅选择了未优化的S蛋白序列，效果也勉勉强强，未来能否成功具有较大不确定性；康希诺的腺病毒载体疫苗至今未看到3期临床登记，之前公告可能选择国外进行3期临床，但从公布的结果来看，由于临床1期和2期均不乐观，我个人认为开展3期的可能性不大，即便是硬着头皮开，失败的可能性也是目前zui大的候选疫苗，而这种失败可能会对这个成立不太久的国内创新疫苗公司造成不小的打击，3期需谨慎。当然，即便如此，我认为从技术研发层面，康希诺当然还是比康泰好很多，起码是有能力自主研发且快速推进的。

 这里需要插一句我至今没想明白的事，就是为什么康希诺在对腺病毒载体5型如此了解的情况下，还毅然决然地选择了5型。2018年，康希诺曾经和英国的一家公司Vaccitech签订了一项合作开发协议：“2018年9月14日，康希诺生物股份公司与来自牛津大学詹纳研究所的临床阶段疫苗公司Vaccitech联合发展一种预防带状疱疹的新型疫苗。”该疫苗原本预计今年年底申报临床试验。如果我们稍微调查就会发现，牛津大学和阿斯利康合作的基于黑猩猩腺病毒载体ChAdOx1的候选新冠疫苗就来自詹纳研究所，并且Vaccitech的疫苗产品线也同样是基于ChAdOx1载体。换句话说，康希诺早在2018年就意识到需要拓展腺病毒载体至黑猩猩型别，并且已经迈出了一大步，而事实上从公布的新冠疫苗结果来看，ChAdOx1的确稍优于Ad5。因此，康希诺在最开始立项时，原本早该启用非Ad5型别，国内也并不是找不到黑猩猩腺病毒载体用于疫苗研发。一步错，步步错。可惜！

 重组蛋白疫苗的技术和工艺在疫苗领域是相当成熟的，但缺点就是慢，优点是稳且后期的规模放大工艺可以形成显zhu的成本优势。重组蛋白目前主要是分为基于RBD和构象稳定的S为主的抗原设计，RBD的优势在于简单，但免疫原性不如S；而S较为复杂，优点是免疫效果更好，但工艺较难。最难的部分即在于如何能够纯化得到结构稳定的S蛋白，并且是融合前的构象。（见后文分析）

 核酸疫苗原本优势在于快速响应，但由于全球目前尚未有过获批疫苗产品，领域的研发技术和上下游工艺成熟度不足，制约了其速度，但即便如此，依旧是一线速度。国内核酸疫苗领域较为落后是正常的，唯yi的一个参与者“苏州艾博生物”2019年才成立，公司团队才几十人，能达到现今的阶段已经是一个奇迹了。我们也在等待下一个：斯微生物，都8月份了，不知道什么时候能上临床，毕竟西藏药业都快透支了未来产品上市的利润了。

 全球疫苗竞争激烈，中国虽然速度上处于领先地位，但从质量上，依旧不容乐观：

 我们总结了目前处于临床阶段新冠疫苗已发表的文献（文献链接见文末百度网盘分享），并且归纳了其中最重要的疫苗评价指标：新冠病毒真病毒中和抗体水平。

 要分析数据，首先我们需要有2个前提，并且我个人相信这种前提的正确性，即

 中和抗体水平的高低最能反应疫苗的有效率；

 抗原蛋白S在野生型情况下会从一种天然不稳定的融合前结构自然转变为更稳定的融合后结构，而融合前结构的免疫原性比融合后好很多。这已经被很多文献所证明；

 因此，拿我们国jia速度领先的几个疫苗来说：

 灭活疫苗从公布的临床前效果来看，中和抗体水平不算低，临床阶段之前我分析大致在100以上，因此，疫苗的效果算是中规中矩。未来我更担心的是两件事：一是由于灭活疫苗抗原是全病毒，不排除有ADE相关的蛋白诱导疫苗产生ADE；二是疫苗的长期稳定性，由于主要的抗原蛋白是S蛋白，而野生型S蛋白融合前构象不够稳定，因此理论上灭活疫苗的保质期可能会受到挑战。换句话说，之前临床前的数据由于疫苗基本上制备后就用，时间仓促，并没有检测长期保存后免疫原性是否会显zhu降低，但未来规模化生产之后，长期稳定性将可能是个巨大挑战。但是好消息是，我个人认为我国的灭活疫苗获批的可能性极大，也就是说它的疫苗效力可能并非是zui好的，但大概率能满足获批50%有效率的要求。并且近期我国新冠灭活疫苗生产车间已通过国jia相关部门组织的生物安全联合检查，未来中生将能够保证新冠疫苗年产能合计达到2.2亿剂次。有望成为全球抗击疫情的主力军之一。

 在中国疫情初期，国jia提出了5个技术路线，目前来看，流感病毒载体疫苗技术路线基本上是不太行的，而腺病毒载体疫苗我个人认为也是凉凉，但据我所知，国内已经有其他公司正在布局黑猩猩腺病毒载体疫苗，未来倘若牛津大学的疫苗能获批，国内基于黑猩猩腺病毒载体的新冠疫苗也将可能获得重整旗鼓的机会。

 中国的RBD重组蛋白疫苗在免疫原性上肯定是不足以和S蛋白相比，从Novavax公布的临床前和临床数据来看，这种基于融合前稳定结构的S蛋白颗粒，其免疫原性对于其他疫苗品种具有碾压式的优势，相应的成功率也将是显zhu领先的。并且智飞生物的RBD二聚体疫苗并不具备疫苗佐剂上的优势；而成都三叶草的S三聚体，虽然在结构上具备一定的优势，但疫苗的佐剂依旧需要依靠国外的Dynavax和GSK佐剂。这依旧反映出我们国jia疫苗行业的落后，这种落后反应在主要的领xian上市疫苗厂商，不仅不具备对于抗原蛋白结构上的设计与改造技术，同样也不具备新型的佐剂平台技术。国jia在2016年《医药工业发展规划指南》中明确提出要大力发展疫苗产业，并且提到发展新型佐剂的重要性。未来一段时间，我们需要重点关注在重组蛋白领域，谁能自主研发基于结构优化的S蛋白抗原，并且联合新型的佐剂，将重组新冠疫苗推向临床，这样的公司，才应该是资本追逐的未来具有大潜力发展的好公司。

 中国自主的新冠mRNA疫苗目前所公布的临床前数据还算不错，但由于使用的是RBD抗原，未来可能在竞争中吃亏，毕竟BioNTech同步比较过RBD和S-2p而最终选择了S-2p抗原。但另一方面，BioNtech在公告中也提到，两者的中和抗体水平无显zhu差别，这一点也可以从BioNTech公布的BNT162b1 （RBD）和Moderna公布的mRNA-1273（S-2p）临床1期中和抗体水平均在500左右得到侧面印证。因此，我个人是看好艾博生物的ARCT-021，也期待能早日看到其临床结果。近期有部分关于艾博生物的谣言，实际上我也不清楚内情，引用一位粉丝的回复 (@牛一)，看起来比较像真实发生的情况，供大家参考：

 关于此前传言的I期临床有问题：是100ug的剂量组的细胞免疫反应很强烈，临床表现为年轻男性没事，但年轻女性发热（超过37.3）且持续两三天（猜测可能是与雌激素有关）。针对该情况，沃森改了I期实验设计方案，增加了5/10/20ug的低剂量组。发热反应是出现细胞免疫的正常现象，细胞免疫是把双刃剑，多一重保护，但也带来发热副作用。一定范围内的发热症状越明显表示细胞免疫较强。

 为什么海外的mRNA的副作用没有这么明显: 因为沃森的mRNA疫苗用的是未修饰的RBD片段，佐剂效应比较强，引起的细胞免疫更强，所以发热副作用更明显。而biontech和moderna的I期和II期临床用的是修饰后的片段，佐剂效应小，所以可以用100ug的大剂量，对应的就是细胞免疫和发热都弱一些。所以剂量的选择不能直接说谁就更好，而是需要平衡细胞免疫效果和副作用。

 总结一句8月新冠疫苗临床进展：中美依旧领先，中美获批可能性均较大，但国内疫苗产业的落后是事实，我们应该在此次全球透明的疫苗竞争中汲取更多营养，缩短差距，踏实做实业而非爆炒股票。