用于传染病疫苗的“未修饰”mRNA的最大捍卫者改变了注意

Nature在2023.1.12日发表了题为《Trial settles debate over best design for mRNA in COVID vaccines》详细解析了关于mRNA是否修饰以及最佳设计的实验结果，进而得出结论：

mRNA的修饰对于避免不必要的免疫反应具有重要作用，未修饰的mRNA对于治疗性疫苗可能更有益处。

图1. CureVac生产的mRNA疫苗的成分

CureVac疫苗的问题

自从2019年年末新冠疫情发生以来，针对传染性疾病，各路势力携着不同手段开始赛跑。在2020年年末，两匹黑马的mRNA疫苗率先过线，分别是Moderna的mRNA-1273和BioNTech的BNT162b2，与此同时，同样采用mRNA技术的CureVac却没能顺利到达，由于三期结束，其保护效率只有48%，低于FDA要求的50%，因此未能成功上市。Moderna和BioNTech的成功对比CureVac的失败引发了人们各种猜想。是剂量问题？是序列问题？是mRNA未修饰？是新冠突变太多，疫苗效率下降？还是其他什么问题呢？

剂量问题

“我最好的看法是剂量是罪魁祸首，”蒂宾根大学医院传染病专家Peter Kremsner说，他正在领导关于CureVac疫苗的一项临床研究。

在I期测试中，Kremsner和他的同事评估了每次注射2至20微克mRNA的剂量。在较高剂量水平下，疫苗引起了太多的副作用，试验参与者经常抱怨严重的头痛，疲劳，发冷和注射部位疼痛等问题。

在12微克时，疫苗显得更容易耐受，所有接受者都产生了阻止病毒进入细胞的抗体。但这些中和抗体的水平相对较低——与从SARS-CoV-2感染中康复的人中发现的数量相当，远低于Moderna和BioNTech疫苗接受者的水平，这两种疫苗都是以较高剂量接种的。

一些研究人员想知道为什么疫苗不能在不引起副作用的情况下以更高的剂量给药。

mRNA疫苗封装在脂质制成的微小气泡中，用以帮助将其有效传递到细胞中，然而却也容易引发副作用，例如CureVac试验所记录的副作用。但Santangelo认为，CureVac和BioNTech疫苗都是使用的脂质纳米颗粒。

他和其他人认为问题可能出在mRNA序列上。

序列问题

这三种mRNA疫苗都编码的同一种冠状病毒的刺突蛋白，该蛋白有助于病毒颗粒穿透人体细胞。但Moderna和BioNTech的疫苗使用的是通过假尿苷修饰的mRNA，可以规避身体对外来mRNA的炎症反应。而CureVac的疫苗使用的是天然的尿苷，并依赖于改变RNA的序列，其方式不会影响其编码的蛋白质，但有助于疫苗逃避免疫检测。

突变问题

CureVac高管将糟糕的结果归结为大量冠状病毒变种-包括新兴的变种，例如首次在秘鲁发现的Lambda变种。在该公司正在进行试验的欧洲和拉丁美洲的十个国家传播。在科学家获得基因序列的 124 例 COVID-19 病例中，只有一例是由原始版本的 SARS-CoV-2 引起的。

然而，其他mRNA疫苗在面对变异株时表现要好得多。

例如，英国的研究人员报告说，BioNTech的疫苗对由阿尔法变体（首先在英国发现）引起的 COVID-19 症状病例提供了 92% 的保护，对 Delta 变体（最初在印度报道）提供了 83% 的保护。卡塔尔的一项研究同样发现，该疫苗对Alpha毒株的有效率约为90%，对南非出现的Beta变体的有效率为75%。

支持与反对

对于mRNA而言，只是一个很小的化学结构改造。但却是mRNA研究界的一个巨大分歧。

支持者认为，对mRNA骨架的简单化学修饰是mRNA疫苗取得成功的重要因素，修饰使得它们能够触发有效免疫反应的同时，不会产生巨大的副作用。BioNTech和Moderna生产的COVID-19疫苗，两者都进行了这种修饰。但一些mRNA制造商长期以来一直认为，未经修饰的mRNA会引起对病原体的优越免疫反应，这一差别对mRNA疫苗的开发有影响。

现在，未经修改的方法的最大拥护者已经改变了方向。CureVac是研究mRNA技术最专业的公司之一，总部位于德国图宾根。在COVID-19疫苗试验结果令人失望后，CureVac正在放弃未经修饰的mRNA技术，并在其整个传染病疫苗产品管线中采用改良版本。

修饰的mRNA是“预防性疫苗的最佳技术”，CureVac即将离任的首席执行官Franz-Werner Haas在电话会议上宣布了该公司的战略转变。

该公司的转变应该有助于平息mRNA研究人员之间长达数十年的争论，即哪种类型的mRNA最能抵御流感，SARS-CoV-2和其他病毒威胁。CureVac在呼吸系统疾病领域的研究只留下少数未修饰mRNA的后期产品。

修饰的作用

围绕mRNA设计的疫苗通过向身体提供如何制造病毒蛋白的指令来工作。然后，这些蛋白质通过刺激免疫系统产生可以解除入侵病原体的抗体。但只有当免疫系统不将疫苗mRNA本身视为威胁时，该过程才会起作用。

这就是修改的用武之地。在2000年代中期，科学家发现将RNA的四个核苷酸之一换成相关的类似物有助于降低免疫系统对外源性mRNA的杀伤。然后可以以更高的剂量给予疫苗，允许最大的抗体反应，并有效降低副作用。

几十年来，CureVac认为它可以通过微调mRNA序列来避免触发免疫警报，从而达到相同的效果。该公司声称，其“优化”的mRNA可以引发所需的免疫反应，而不会出现任何重大的安全问题。但在后期测试中，CureVac的实验性注射没有产生足够的抗体来阻止SARS-CoV-2的新变种。普遍共识：CureVac的剂量太低，但由于副作用的问题而无法提高。

该公司创造了下一代疫苗，尽管它仍然围绕未修饰的mRNA构建，但似乎在与其早期疫苗相同的剂量下产生了更强大的免疫反应。该产品于2022年3月进入临床试验。但大约在同一时间，公司正在发生思维方式的转变。CureVac及其共同开发合作伙伴伦敦的葛兰素史克（GSK）决定对修饰的mRNA进行真正的尝试。8月，CureVac的另一种COVID-19候选疫苗进入临床试验，该疫苗进行了更新，使用了改良的mRNA以应对SARS-CoV-2的奥密克戎变异株。

修饰mRNA

1月6日，CureVac报告了两种下一代疫苗的初步试验数据的比较。在相同剂量下，一针修饰的mRNA引发的病毒抗体与基于未修饰mRNA的下一代疫苗大致相同。但重要的是，它也引起了更少的副作用，使CureVac能够安全地增加剂量，以获得最大的免疫保护。

支持修饰的数据“非常引人注目”，葛兰素史克疫苗研发全球负责人Phil Dormitzer说。“修饰的RNA已经真正证明了自己。CureVac与葛兰素史克合作，目前正在推进其COVID-19和流感疫苗项目的高剂量修饰mRNA。

CureVac并不是第一家对mRNA候选疫苗进行试验的公司。其他公司，包括德国美因茨的BioNTech和总部位于巴黎的赛诺菲，也这样做了，但没有一家披露其全部结果。“这就是为什么CureVac研究如此有帮助，”费城宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的疫苗学家Norbert Pardi说。他认为，这些数据可能是初步的，但“这是同一家公司开发的不同疫苗的第一次面对面比较”。而且，根据Pardi的说法，它清楚地表明“修饰的mRNA是未来要走的路”。

另一个长期支持“天然”mRNA的公司，现在是赛诺菲子公司的Translate Bio公司，去年也放弃了未修饰mRNA的技术。这使得只有少数新的mRNA参与者仍在倡导在呼吸道疫苗中使用未经修饰的mRNA。

“这个行业几乎都在使用修饰的核苷酸，”Translate Bio的联合创始人Michael Heartlein说。

未修饰mRNA

对于传染病来说，修饰是正确的，而且目前的配方也是如此。在肿瘤学领域，未经修饰的基于mRNA的疫苗可能对“治疗性疫苗”有用，治疗疾病，而不是预防疾病。癌症疫苗帮助免疫系统识别肿瘤细胞，以便杀伤性T细胞可以发动攻击。在这种情况下，天然mRNA疫苗触发免疫加速分子产生的倾向可能是有益的。

同样的分子可以抑制对抗传染病制剂所需的抗体反应类型，生物化学家Katalin Karikó指出，他首先证明了mRNA修饰对于避免不必要的免疫反应的重要性，现在担任BioNTech的顾问。然而，她补充说，对于癌症来说，杀伤性免疫细胞是关键。

针对癌症的测试应该很快就会到来：今年晚些时候，使用未修饰mRNA的BioNTech和使用改良的Moderna的Moderna都将报告其疫苗在治疗黑色素瘤方面性能的完整数据。

Reference：

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