美国 DMF管理制度

美国作为世界主要的药品生产和销售市场，是国内众多原辅包企业进入国际市场的首选。根据美国联邦管理法（Code of Federal Regulation; CFR）第210及第211条规定，任何进入美国市场的药品（包括原料药）都必须向美国FDA申请注册并提交相关资料档案，以便于FDA对药物或药品有全面的了解。对于申请进入美国市场的原辅包，需要向FDA递交一份药品主文件，即DMF文件。

DMF文件

DMF文件是关于产品化学、生产和质量控制信息的一套完整文件资料，内容包括产品的一般信息、生产工艺、杂质研究、稳定性等方面的资料和数据。

DMF登记类型

FDA对DMF有以下分类[1]：

Type I型：生产厂址、设施与设备、标准操作程序和人员（2000年后，FDA已不再接收Type I型DMF文件）；

Type II型：原料药、中间体及其使用的原料，或药物制剂；

Type III型：包装材料/容器；

Type IV型：辅料/赋形剂，着色剂，香料及其使用的原料；

Type V型：可被FDA接受的其它信息。

DMF登记状态

DMF的状态有两种：“A”=Active为激活状态，表示该DMF已获得登记号（归档号或备案号）并被正常维护，DMF 资料完整可在审评时引用；

“I”=Inactive为未激活状态，表示DMF已被持有人或FDA关闭，不可用。

DMF登记申报资料要求

DMF文件需按照CTD格式整理，原料药、单一物质的药用辅料、单个组件的药包材按照CTD3.2.S原料药部分整理，混合物辅料、包装系统的药包材，按照CTD3. 2. P制剂部分整理。另外,美国FDA还在模块一中提出了封面信和授权信( LOA)的要求，在提交DMF的同时需要提交允许FDA审查并允许被授权方引用信息的授权信[2]。

DMF登记流程

原辅包生产商先向CDER或者CBER申请预分配DMF号，并准备符合要求的DMF文件。将自己产品的技术信息以DMF文件的形式提交给美国食品药品监督管理局（FDA），FDA会对登记资料进行初步审查，判断其是否符合要求。如申请资料符合要求，FDA会发出确认函（Acknowledgement Letter），此时，DMF的状态为激活状态。如果申请资料不完整或者不充分，DMF工作人员将告知DMF持有者所报DMF资料有哪些缺陷，待修正后，DMF的状态才能变成激活。企业在递交DMF文件后，每满1年还需提交1次年报。

DMF制度的实施无论是对原辅包生产商、审评机构还是制剂上市申请者都有诸多好处：对原辅包生产商来说，只需要向FDA递交资料，不需要把资料给制剂上市申请者，这样保护了原辅包生产商的商业机密。对制剂上市申请者和审评机构来说，不同制剂上市申请者用到相同的DMF，FDA不需要多次审评，节约了审评资源，审评人员可以把主要精力放在制剂的审评上。

文献：

[1] Drug Master Files Guidance for Industry (fda.gov) 

[2]王佳,袁利佳,张宁.中美原料药,药用辅料和药包材的注册管理对比研究[J].中国药物评价, 2021, 38(6):5.