ICH指导原则系列之Q3：杂质指导原则

ICHQ3指导原则旨在研发及注册申报时，对杂质研究的内容和限度确定提供指导。

ICH Q3A指导原则为ICH杂质研究的基本准则，该指导原则将杂质分为有机杂质（与工艺和药物结构有关）、无机杂质和残留杂质。Q3B指导原则是Q3A的补充，这两个指导原则主要是对原料药或制剂中的有机杂质进行描述[1,2]。有机杂质通常在原料药或制剂的生产过程或储存期间产生，包括起始物料、副产物、中间体、降解产物、试剂、配体、催化剂等。

Q3C指导原则主要针对的是原料药或制剂中的残留杂质[3]。残留杂质指在合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机溶剂。由于残留溶剂一般具有已知毒性，故有必要对其进行检查，确保达到符合制剂质量标准、生产质量管理规范（GMP）或其他质量要求。

基于风险评估，Q3C指导原则将残留溶剂分为1类溶剂（能引起人体致癌或强致癌、危害环境的的溶剂），除特殊情况外，任何制剂或原料药及辅料中不应使用该类溶剂；2类溶剂（可能导致不可逆毒性的溶剂）；3类溶剂（对人体具有低潜在毒性的溶剂）。此外，针对1，2，3类残留溶剂的限度，该指导原则也给出了明确的规定。比如属于1类残留的苯，其浓度限度为2ppm，2类残留溶剂甲醇，其限度为3000ppm。

无机杂质可能来源于生产过程，它们通常是已知的和结构已鉴定的，包括试剂、配体、催化剂，重金属或其他残留金属，无机盐及其他物质（例如：助滤剂、活性炭等）。

Q3D指导原则对无机杂质中的金属提出分类要求[4]，根据元素的毒性及在制剂中出现的可能性，将元素杂质分为1类元素：元素砷Cd、镉Cd、汞Hg和铅Pb，在生产过程中应限制使用或禁用。2类元素：钴Co、镍Ni、银Ag、金Au等。3类元素杂质：钡Ba、铬Cr、铜Cu、锂Li等毒性相对较低。Q3D的颁布，为药品中的元素杂质定性和定量控制提供指导，有利于帮助企业通过风险评估来判断对哪些元素进行额外控制，为药品制订合理的元素限度。

[1] Q3A(R2):新原料药中的杂质Q3A(R2) Guideline.pdf (ich.org)

[2] Q3B(R2):新制剂中的杂质Q3B(R2) Guideline.pdf (ich.org)

[3] Q3C(R8):杂质：残留溶剂的指导原则ICH_Q3C-R8_Guideline_Step4_2021_0422.pdf

[4] Q3D(R2)：元素杂质指导原则Microsoft Word - Q3D-R2_Guideline_Step3_2022_0308_topublish (ich.org)