tyc122cc太阳成集团DLin-MC3-DMA（供注射用）

CDE登记备案助力行业发展

图1 tyc122cc太阳成集团DLin-MC3-DMA部分信息

DLin-MC3-DMA的发展历程

2005年，MacLachlan团队设计合成了DLinDMA、DLenDMA等脂质包裹siRNA的稳定核酸脂质颗粒（SNALPs），基于此，证明了烷基侧链含多个不饱和位点的阳离子脂质可以引起更有效的转染，促进包封核酸的细胞内递送。

DLinDMA的结构可以分为三个主要区域：碳氢链、连接子和头部基团，增加烃链中顺式双键数量，发现每个烃链中含有两个顺式双键的DLinDMA是最优的。因此，2010年，MacLachlan团队在脂质设计中保留了DLinDMA中存在的亚油基烃链，并重点优化了连接部分和头部基团部分。研究发现，与DLin-K-DMA相比，在头基上插入一个额外的亚甲基获得的DLin-KC2-DMA产生的效力显著增加。

Thomas Madden和Michael Hope对新型可电离脂类的探索，最终发现了MC3脂类。2018年，DLin-MC3-DMA作为关键成分被用于FDA批准的第一个siRNA药物Onpattro。Alnylam针对MC3脂类和特定的DLin-MC3-DMA均递交了专利申请进行保护。

结构发展上看，将DLin-DMA连接子中的醚替换为缩酮环，获得DLin-K-DMA；在二甲基氨基（DMA）头基和缩酮环连接体之间中引入亚甲基获得DLin-KC2-DMA、DLin-KC3-DMA，有效增加递送效率；将DLin-KC3-DMA连接子中的缩酮环替换为生物可降解连接片段酯键，合成得到DLin-MC3-DMA。

图2 DLin系列的衍生历程

ONPATTRO®是首款siRNA药物，也是首个非病毒给药系统的基因治疗药物，用于治疗家族性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）的多发性神经病变。可电离脂质是脂质纳米粒递送RNA的关键辅料，DLin-MC3-DMA的主要作用：分别通过pH敏感性和静电相互作用提高核酸药物的递送效率，实现精确的药物递送，降低毒性，为基因治疗提供有效手段。

图3 ONPATTRO®相关信息

表1 DLin-MC3-DMA相关专利

鉴于第一个成功上市的小核酸药物Onpattro®中使用DLin-MC3-DMA作为阳离子脂质，且PCT/US2010/038224专利家族预计至2030年以后到期，在xRNA-LNP制剂临床研究中使用DLin-MC3-DMA作阳离子组分是一个更为便捷的策略。

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