骨关节炎是较常见的退行性和高度流行的关节疾病，其特征是关节软骨的进行性丧失和破坏。受损的软骨表面摩擦力增大，患者会感到剧烈的疼痛。恢复关节的润滑能力是骨关节炎treatment的core，是医学研究的一个关键课题。各种润滑剂已被设计用于减少关节摩擦，促进软骨组织修复，以减轻骨关节炎的症状。

本期，tyc122cc太阳成集团产品团队为您分享一篇来自天津大学与维也纳科技大学的研究者发表的高分文献（IF 15.6），从天然、仿生和替代策略三个方面综述了近年来骨关节炎润滑剂的研究进展，以及这些润滑剂的结构特征和润滑性能。

具体来说，天然润滑剂包括关节中的糖胺聚糖、润滑剂和脂质，仿生润滑剂包括模拟HA或润滑剂的支架，替代润滑剂包括基于HA、脂质、纳米颗粒和肽的改性润滑剂。前两期我们共同了解了天然和仿生润滑剂部分，这一期，我们接着分享文章中关于替代润滑剂的部分。

图1

从天然到仿生和替代策略的骨关节炎treatment润滑剂汇总

1、天然润滑剂的改性

1. 1透明质酸的改性

由于其特殊的生物学特性、简单性和低侵入性，用透明质酸补充滑液仍然是treatment骨关节炎的一种流行疗法。然而，透明质酸的主要缺点是其剪切变薄作用快速clean和体内降解。为了增加HA在膝关节的停留时间，实现更长的润滑时间，研究人员着重对HA进行修饰，包括非特异性软骨组织结合润滑剂和特异性软骨组织结合润滑剂(表6)。

（1）非特异性软骨组织结合润滑剂

在高剪切速率下，由于剪切减薄效应，HA的粘度急剧降低。因此，从HA设计的润滑剂必须抵消这一特性。为此，Zheng等将2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(MPC)接枝到两种不同分子量(低分子量HAMPC: lHAMPC，高分子量HAMPC: hHAMPC)的透明质酸上，通过在两性离子磷酸胆碱基团周围形成水合层来增强润滑。他们发现，与HA相比，HAMPC的摩擦系数较大降低(见下图)。重要的是，hHAMPC比lHAMPC表现出更好的润滑，这可能是treatment骨关节炎的一种有前景的润滑剂。较近，为了提高透明质酸与软骨表面的粘附能力，Schiavinato等人研究了一种新型的透明质酸衍生物水凝胶，该凝胶通过使用脂肪胺(十六烷基酰胺)将500-730 kDa的HA修饰为葡萄糖醛酸分子中约2%的羧基而获得。从摩擦测试中，他们发现HA衍生物的摩擦平衡系数比滑液对软骨的摩擦平衡系数小2.8倍，并且比天然HA在关节中的停留时间更长。

Xie等合成了两种仿生润滑剂。一种是通过将一种高度亲水的类润滑刷状聚合物聚2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠盐(PAMPS)接枝到HA主链(命名为HA/PA)上而形成的。另一种是通过将两亲性脂类聚合物聚2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱(PMPC)与HA主链(称为HA/PM)共价连接而产生的。结果表明，HA/PA + HA/PM (μ= 0.005)通过形成一个稳定的水合层来模拟天然润滑复合物(由润滑油/脂质侧链和HA链组装而成)的组合确实比HA/PA (μ= 0.006)或HA/PM (μ= 0.008)单独的润滑效果更好。

treatment骨关节炎的另一个有效方法是调节关节的微环境。Liu等人设计了一种氧化石墨烯(GO)增强的HA润滑剂。氧化石墨烯增强的透明质酸通过形成固体润滑膜，在关节腔微环境的构建中发挥重要作用，起到润滑和促进软骨修复的作用。氧化石墨烯膜的另一个好处是减少关节软骨坏死。

（2）特定的软骨组织结合润滑剂

游离HA注射，又称补粘，只能暂时缓解软骨损伤的进展，因为HA注射到关节的寿命有限，靶向软骨组织的能力较差，因此需要频繁和重复给药。因此，一种帮助HA定位和保留软骨的treatment方法应该尽快被开发出来。在这一部分中，我们将重点关注基于改性透明质酸的特定软骨组织结合润滑剂，它可以通过与胺或软骨基质结合肽的希夫碱反应在软骨表面化学吸附(表7)。

Singh等人设计了一种HABpep涂层HA，连接双功能聚乙二醇(PEG) N -羟基琥珀酰亚胺-PEG-马来酰亚胺(NHS-PEG-MAL)，可以通过胺- NHS反应附着在富含胺的组织表面。从摩擦测试中，他们发现HA Bpep涂层可以将有限的HA集中在组织表面，以改善润滑。他们还设计了一种COL II-Bpep和HA Bpep介导的HA，可以将HA固定在软骨表面(见下图)。他们发现，在严重骨关节炎的情况下，肽修饰的HA涂层比游离HA具有更好的润滑能力，并且可以抵抗骨关节炎中许多内源性酶和活性氧的降解(见下图)。COL IIBP锚定在软骨表面暴露的II型胶原上。通过HABP片段将透明质酸带到软骨表面，从而增强体内透明质酸潴留和体外软骨润滑。同样，Faust等人开发了一种treatment骨关节炎的肽-聚合物系统。该多肽聚合物由HABpep与异双功能PEG链共轭和COL II-Bpep组成，可与软骨表面结合，从而将HA浓缩在界面上。

(a) COL IIBpep合成示意图及habpep介导的HA系统。

(b)骨关节炎正常软骨样本和严重损伤软骨样本静动力摩擦系数随滑动前时间的代表性曲线图。

1.2磷脂酰胆碱脂质的修饰

开发一种创新的非手术技术，既能改善润滑，又能局部给药，这对于保持关节健康是非常必要的，对于骨关节炎treatment中减少软骨磨损和缓解炎症症状具有重要意义。Ji等制备了装载硫酸氨基葡萄糖的二硬脂酰磷脂脂质体用于骨关节炎treatment。脂质体是由D -氨基葡萄糖硫酸盐(GAS)和1,2-二硬脂酰-SN-甘油-3-磷酸胆碱(DSC)组成的自润滑给药系统。通过摩擦试验，他们发现气体负载DSC取得了良好的润滑效果(μ= 0.029)。Han等人成功开发了可注射的水凝胶微球，并在其中包封了一种anti-inflammatory药物，实现了双重功能。Zhang等通过甲基丙烯酸酐改性明胶、丙烯酰胺和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱的光聚合，成功合成了明胶基复合水凝胶。摩擦学测试表明，复合水凝胶显着增强了润滑，并实现了有效的持续anti-inflammatory药物释放。

2、基于纳米颗粒的润滑剂

除了(宏观)分子润滑剂之外，目前讨论的功能纳米颗粒也可以用于改善润滑，它们具有大表面积、大孔体积、高热稳定性和良好的生物相容性，具有与关节软骨相似的水化润滑和药物释放控制行为。Wan等通过在介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNs)表面光聚合3-[二甲基-[2-(2-甲基丙基-2-烯氧基)乙基]氮甲酰基]丙烷-1-磺酸盐聚合物(pSBMA)，即MSNs@pSBMA-3，成功合成了两性离子聚合物接枝的介孔二氧化硅纳米颗粒。他们发现，基于水化润滑机制，纳米颗粒的润滑性能得到了突出改善(μ = 0.045)，与MSN (μ = 0.221)相比，摩擦系数降低了80%。

为了解决HA在高剪切速率下不能润滑，并且在炎症过程中容易因活性氧的过量产生而降解的问题，Maudens等设计了一种新的可注射HA-聚N -异丙基丙烯酰胺(HA- pnipam)热响应水凝胶。这种材料在体温下会自发形成纳米颗粒。通过对健康小鼠和小鼠骨关节炎模型进行皮下和关节内注射，形成的纳米颗粒与常规透明质酸相比，停留时间显着延长。因此，纳米颗粒也可以在摩擦表面形成具有高度有序弯曲结构的保护膜，以提供润滑。更重要的是，这些颗粒可以对抗氧化损伤。

3、肽链型润滑剂

自组装肽也是一种很有前途的替代途径，用于开发treatment骨关节炎的润滑剂，因为肽化学的多功能性允许与透明质酸的行为相结合。肽溶液(较初为单体)的低粘度使润滑油更容易通过注射输送，同时在原位触发自组装。根据HA替代品的标准，Bell等人报道了自组装肽(CH3CO-Ser-Ser-Arg+-Phe-Glu−-Trp-Glu−-Phe-Glu−-Ser-Ser-NH2，命名为P11-9)，由四个丝氨酸(-CH2OH)和三个谷氨酸(-CH2CH2COOH)侧链组成，可作为骨关节炎的注射润滑剂。电荷和亲水性的系统改变允许自组装成原纤维，并随后在生理条件下形成向列流体和凝胶。研究人员发现，原纤维比胶带和缎带更结实，因为它们需要更多的外部能量才能断裂成两段。这个能量和打破共价键的能量差不多。利用软骨对软骨滑动接触，他们发现肽P11-9具有良好的润滑性能(μ ~ 0.02 ~ 0.12)，尽管它们的性能不如HA (μ ~ 0.01 ~ 0.09)。从这项研究中，我们可以知道自组装肽可以作为骨关节炎等受损软骨的替代treatment润滑剂。

4、总结

骨关节炎患者迫切需要临床有效且耐受性良好的润滑策略。该综述总结了近年来用于骨关节炎treatment的润滑剂的研究进展，包括天然润滑剂、生物润滑剂和替代润滑剂。软骨表面的天然润滑剂和滑液有效地减少了关节表面之间的摩擦和磨损，提供了潜在的解决方案，并为设计合成润滑剂提供了见解。受关节中的天然润滑剂的启发，生物玻尿酸和润滑剂已经被探索。这些润滑剂在体外具有突出的润滑能力，可能为treatment骨关节炎提供有效的treatment方法。虽然这些润滑剂具有良好的润滑性能，但体内的润滑机制尚不清楚，重要的是，这些润滑剂在关节滑液中被酶降解，这是另一个有待解决的问题。因此，进一步的研究应该集中在体内研究，以更详细地了解润滑机制，同时设计具有整体效益的多功能treatment方法。这可能为克服退化问题提供机会，从而实现更持久的骨关节炎treatment。我们相信，所回顾的润滑策略可能直接有助于和建立在未来的骨关节炎treatment。

AVT新品——交联HA凝胶，采用日本丘比株式会社生产的药用注射级HA作为原料，适用于新型关节腔注射液，助您跨越技术壁垒 加速产品获批。丘比注射级玻璃酸钠均已在CDE登记、其中2款已完成药品关联审评，转为A状态。相比于同类产品，丘比HA具有四大优势：更低内toxin（0.001EU/mg）、更低杂蛋白（0.02%）、更精密控制分子量（±10万）、更均匀分布，批间差异更小。交联HA新品，不仅采用进口高质量注射级原料，对交联工艺亦是严格把控，工艺以BDDE作为交联剂，根据批次样品实测值，残留BDDE低至0.1ppm（低于行标200倍），下图为部分检测结果。

参考文献：Yuan H, Mears LLE, Wang Y, Su R, Qi W, He Z, Valtiner M. Lubricants for osteoarthritis treatment: From natural to bioinspired and alternative strategies. Adv Colloid Interface Sci. 2023 Jan;311:102814. doi: 10.1016/j.cis.2022.102814. Epub 2022 Nov 16. PMID: 36446286

tyc122cc太阳成集团长期稳定提供注射级HA（CDE已登记），欢迎来询！