透明质酸酶（HAase）是可以降解细胞外基质成分透明质酸（HA）的一类糖苷酶的总称，发挥降低透明质酸活性，提高组织中液体渗透的作用。[1]截至目前，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration,FDA）已批准上市的透明质酸酶产品均来源于动物源性（动物睾丸）和人工重组。但动物源性透明质酸酶受制于其来源与纯化途径，再免疫原性及纯度等方面往往比不上重组人源透明质酸酶。

• 动物源性透明质酸酶

动物源性透明质酸酶主要是从动物（牛或羊）睾丸组织中提取纯化得到的，由于其来源的复杂性与多样性，因此具备一定的致敏率，使用前需进行皮试。目前已上市的两种动物源性透明质酸酶分别是VITRASE（绵羊源性透明质酸酶）和AMPHADASE（一种牛源透明质酸酶），在人体中通常具有免疫原性。[2]

• 重组人透明质酸酶

人类基因组包含6种透明质酸酶，其中HYAL-1（HYAL，Gene of Hyaluronoglucosam inidase）、HYAL-2、HYAL-3、HYAL-4、HYAL-P1和PH20。目前关于人透明质酸酶的研究主要集中在HYAL-1、HYAL-2和PH20，[3]HYAL-1主要分布在溶酶体中，也是血浆和尿中唯一的透明质酸酶；HYAL-2主要分布在细胞膜上及溶酶体中，是一种具有底物特异性的功能受体；PH-20主要分布于人类精子的头部和顶体中，是人体中具有最强生物活性的透明质酸酶,同时也是降解人体内HA的主要酶类，[4、5]除此之外也是唯一在中性条件下具有活性的透明质酸酶，因此最适宜于体内的生理环境。目前已上市的人源性重组透明质酸酶主要是利用基因重组技术将人透明质酸酶基因PH20整合到体外培养的细胞中进行表达。[6]

• 重组人透明质酸酶相较于动物源性透明质酸酶优势分析

重组人透明质酸酶在重组过程中不涉及到动物源性材料，因此，相较于动物源性透明质酸酶，重组人透明质酸具备以下优点：[6]

• 重组人透明质酸酶应用场景

一、疾病治疗

①促进药物突破胞外基质的物理屏障从而实现皮下给药。近些年来已逐渐应用在皮下注射制剂中，例如近几年FDA新批准的Darzalex Faspro，用于治疗患有新诊断或复发/难治性多发性骨髓瘤的成人患者。

②用于靶向肿瘤微环境的治疗。很多实体瘤的典型特征是胞外基质增加（ECM），导致透明质酸含量增加，组织间隙液流压力增大，透明质酸酶可被引入到靶向肿瘤微环境中进行治疗。

③可用于基因治疗。大部分基因传递的运载在体内的功效与体外所观察的效用不符合。糖胺聚糖会阻碍DNA与病毒载体向细胞内的转移与散播，胞外基质成分在一定水平上也会阻碍该过程，透明质酸酶可在胞外基质中打开该通道，从而增强基因治疗效果。[2]

二、辅助生殖领域-颗粒细胞去除液

卵母细胞的成熟是卵胞浆内单精子注射（ICSI）技术中一个重要的步骤。卵母细胞的获得主要通过透明质酸酶把透明质酸的己糖胺键水解，通过吹打，将卵母细胞从卵母细胞卵丘复合物中剥离。但在进行精子注射后通常会发生卵母细胞的退化。目前对于退化机制的研究上尚不深入，但有研究表明，可以通过重组人透明质酸酶代替传统的牛源性透明质酸酶去除卵母细胞周围的累积-冠层-卵母细胞复合物可以显著减少卵母细胞的损伤。[7、8]

三、其他用途

①眼科手术——麻醉剂辅助药物：促进麻醉药物的扩散吸收，增加手术安全性；降低麻醉药物的使用，减少结膜水肿及眼压升高的风险。

②医美——术后并发症治疗：透明质酸注射后并发症的治疗，例如炎性肉芽肿，皮下硬结等。[9] 

• 结语

透明质酸酶作为一种重要的生物治疗药物，在未来可能应用于更多医疗领域。动物源性透明质酸酶存在的免疫原性、纯度以及外源性污染等问题，将会影响其在各医疗领域以及临床上的应用。另外世界动物卫生组织（Office International Des Epizooties，OIE）建议，尽可能避免在医药产品生产中使用动物源性材料。[10]因此，未来动物源性透明质酸酶可能会逐渐被重组人透明质酸酶所替代。

• 参考文献

[1] WangC.Application of Hyaluronic Acid[J].Zhongguo Yi Liao Qi Xie Za Zhi,2018,42(1):74-76.

[2] Locke K W , Maneval D C , Labarre M J .ENHANZE drug delivery technology: a novel approach to subcutaneous administration using recombinant human hyaluronidase PH20[J].Drug Delivery, 2019, 26(1):98-106.

[3] 吴剑英，陈奕涵.透明质酸酶的研究现状及展望[J].现代化工，2014，34（5）；47-52.

[4] Buhren BA, Schrumpf H, Hoff NP, Bölke E, Hilton S, Gerber PA. Hyaluronidase: from clinical applications to molecular and cellular mechanisms. Eur J Med Res. 2016 Feb 13;21:5.

[5] 姜廷.重组人透明质酸酶药效学研究[D].中国人民解放军军事医学科学院[2024-02-26].

[6] 李漫,刘建建,苏江伟,等.透明质酸酶的研究进展[J].  2022(4).

[7] Rubino A P P .The ICSI procedure from past to future: a systematic review of the more controversial aspects[J].Human reproduction update, 2016, 22(2).

[8] Pai H Y , Sung Y J , Li C J ,et al.Progestin Primed Ovarian Stimulation (PPOS) protocol yields lower euploidy rate in older patients undergoing IVF[J].Reproductive Biology and Endocrinology, 2023, 21(1).

[9] 陈筑昕,蒋承安.透明质酸酶在透明质酸软组织填充并发症治疗中的应用[J].组织工程与重建外科杂志, 2017, 13(3):3.

[10] Unit W H O B S .WHO Guidelines on transmissible spongiform encephalopathies in relation to biological and pharmaceutical products[J].Geneva : World Health Organization, 2003.

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