透明质酸（HA）是由N-乙酰氨基葡萄糖和d-葡萄糖醛酸通过交替的β-1,3和β-1,4糖苷键连接而成的高度聚合的大分子粘性多糖，如图 1 所示。Karl Meyer 和 John Palmer 首次从牛玻璃体中分离出聚合物，并于 1934 年描述了这一发现。除玻璃体外，HA还广泛分布于所有脊椎动物的各种组织和细胞间质以及一些细菌荚膜中。

图1 HA二糖重复单元的结构

透明质酸是自然界中最亲水的酸之一。它是一种天然保湿剂，参与广泛的关键身体代谢和生理过程。例如，它可以用作关节润滑液和维持细胞渗透压平衡的缓冲区。此外，HA 经常与细胞蛋白等成分发生特异性或非特异性相互作用，参与细胞固定，并在细胞信号传导中充当受体分子。

不同分子量（MW）的HA具有不同的特性和功能。当分子量大于1.0×106Da时，其水溶液表现出较大的粘度，对培养的人体皮肤细胞表现出优异的保湿活性。它已在商业上用于眼科、骨科伤口愈合和化妆品。当MW在1.0×104至1.0×106Da之间时，对HA交联产物的发展和慢性伤口愈合起着重要作用。分子量≤1.0×104 Da的HA寡糖由于其独特的生物活性，在促进成纤维细胞增殖、新血管形成、炎症介质表达和抑制肿瘤生长方面发挥着至关重要的作用。这些特性已广泛应用于临床、制药和美容领域等各个领域。

透明质酸钠作为皮肤填充剂，可以用于填充面部皱纹、凹陷、疤痕等缺陷，提高皮肤弹性和光泽度。其优点是操作简便、见效快、安全可靠，但缺点是需要定期注射，效果不持久。透明质酸类医美产品主要包括水光针和HA填充剂两大类。水光针一般以不交联或微交联的HA为主要成分，侧重补水保湿；HA填充剂有效成分则是交联HA，力学性能更强，治疗后的塑形效果更好，维持时间也更久。

目前国内已获批的HA种类繁多，其中进口品牌包括乔雅登（雅致 Ultra 与极致Ultra Plus)、瑞蓝（瑞蓝2号和3号丽缇）、公主（Prin-cess)、艾莉薇、伊婉（YVOIRE Classic和 YVOIRE Volumes)。这些品牌中，乔雅登、艾莉薇和公主采用单相HA生产工艺，具有更好的粘弹性和塑形效果。国产HA品牌如润致、嗨体等也在市场上占据一席之地。

此外，不同HA产品的理化性质决定了其特性和局限性。在选择HA产品时，需要根据不同部位的需求来选择合适的填充剂。虽然HA填充剂可以有效地改善面部轮廓和皮肤质量，但并不是注射填充剂维持的时间越久越好。长时间不吸收的填充剂可能会增加迟发性红肿等不良反应的发生概率。

因此，在选择HA产品时，应该根据具体情况进行评估和选择，以确保安全有效地达到期望的美容效果。同时，医生和患者都应充分了解HA产品的特性和局限性，并遵循专业指导来使用。

3.1 交联剂

HA填充剂主要成分是交联透明质酸钠凝胶，交联工艺和残留交联剂的去除是该类产品技术重点难点，也是医美生产企业面对的卡脖子难题。

目前市面上可以看到的透明质酸钠交联剂分别是1，4-丁二醇二环氧甘油醚（BDDE）和二乙烯基砜（DVS）。两种交联剂制备的交联透明质酸钠凝胶具有截然不同的物理性能：DVS交联活性高，交联出的透明质酸钠凝胶质地硬；BDDE交联产品质地柔软，反应较为温和，膨胀率大， ，市面上常见的品牌中使用的交联剂是BDDE。

BDDE交联剂与HA有两种结合情况，一种是BDDE交联剂一端连接HA分子，称作悬挂修饰，也称无效交联，另一种是BDDE交联剂两端同时连接HA分子，称作交联修饰，也称有效交联。无效交联的BDDE可能会与DNA结合突变，具有致癌能力，而有效交联的BDDE丧失了与DNA结合的能力，没有致癌的风险。

3.2 单相与双相HA

HA制剂主要分为颗粒型和非颗粒型，也被称为双相型和单相型。单相HA，即非颗粒型，仅包含交联的HA，经过研磨法处理，将HA凝胶块研磨成平滑均质的凝胶状，质地与果冻相似。由于其优良的粘弹性和易于塑形的特点，单相HA在骨科和口腔面部外科的修复中得到了广泛应用。

双相HA，即颗粒型HA，通过筛分法将交联的HA凝胶块筛成颗粒状，然后与非交联的HA原液混合。这种混合物的外观与西米露相似。非交联HA在此中的作用是作为载体，并增加凝胶的润滑性，从而降低注射时的阻力。

在选择合适的透明质酸填充剂时，需要根据具体情况进行选择。单相HA的选择与交联度密切相关，通常交联度较低的HA适用于填充较浅的层次，而交联度较高的HA则适用于填充较深的层次，如骨膜上的注射。双相HA的选择则需要同时考虑颗粒的大小，较小颗粒的HA产品适用于较表浅的部位，而大颗粒HA适用于较深的部位。

透明质酸（HA）作为面部填充剂在全球范围内得到了广泛应用，其外观自然、使用方便，具有可逆性和低不良反应发生率的优势。通过商业上使用的交联技术，该类产品的效果维持时间得到了延长。当注射到皮肤或皮下时，HA可以结合水分子增大体积，以达到更好的填充效果，其效果可持续4至12个月甚至更久。体内的HA最终会被降解代谢清除，有研究还表明透明质酸可以促进胶原纤维再生，因此即使过了HA的有效时间，填充效果也不会完全消失。

与其他填充剂相比，交联的透明质酸没有免疫原性，维持时间较长，不需要冷藏，支撑力较强。此外，透明质酸还有降解酶，若对注射效果不满意，可以使用透明质酸酶来降解。其降解产物为水和二氧化碳，对人体无害。由于这些优点，HA类产品比其他产品更受医生和求美者的欢迎，是目前应用最广泛的填充剂。

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下一期我们将带来胶原蛋白的全面介绍，敬请期待！

参考文献：Yao ZY, Qin J, Gong JS, Ye YH, Qian JY, Li H, Xu ZH, Shi JS. Versatile strategies for bioproduction of hyaluronic acid driven by synthetic biology. Carbohydr Polym. 2021 Jul 15;264:118015.